Stabilizáciou politického systému aristokratickej republiky v spojení s vytvorením teritoriálneho zázemia sa v 15. st. dovŕšil vnútorný aj vonkajší vývoj benátskeho štátu. Súčasne mu však vyrástol mocný nepriateľ – Osmanská ríša, s ktorým sa ocitol v dlhodobom konflikte. Postup Turkov sa zdal vtedy nezastaviteľný. V roku 1453 padol Konštantínopol a s ním aj benátska kolónia. Mnohí historici považujú jeho dobytie za dátum, ktorým sa končí stredovek.
O rok nato sa Benátky so sultánom Mehmedom II. Dobyvateľom síce dohodli na obnovení výsad a pokračovaní obchodovania s teritóriom niekdajšej Byzantskej ríše, ale ich postavenie bolo už výrazne iné ako v prípade Byzancie, ktorá bola od nich do istej miery závislá. Teraz naopak záviseli ony od dobrej vôle mocného vládcu iného vierovyznania, ktorý k nim pristupoval s nedôverou a nepriateľstvom.
